近日，山东第一医科大学脑科学与类脑研究院、山东第一医科大学附属省立医院和北京大学第六医院合作在国际代谢研究领域著名期刊《Metabolism》（中科院1区Top，影响因子：10.8）发表了题为“Intermittent Fasting and Neurodegenerative Diseases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential”的综述文章。本文综述了间歇性禁食（IF）在动物和人类生理和病理研究中的作用及潜在机制，重点介绍了其治疗潜力。通过对IF调节大脑能量代谢的细胞和分子机制的概述，强调了其在神经退行性疾病中的应用潜力。为IF在神经退行性疾病中的预防和治疗应用提供了新的见解。
一、IF的基础与常见类型
间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）是一种进食与禁食交替进行的饮食模式，其禁食持续时间因具体实施方案的不同而有所变化（图1）。IF源于生物体的进化适应机制，通过限制热量摄入，引发细胞能量代谢从葡萄糖向脂肪酸和酮体的“代谢转换”。与持续性热量限制相比，IF周期性进行能量限制，能更显著地激活细胞保护机制和代谢重塑能力。
图1. IF的主要类型与特征
二、IF对大脑能量代谢的调控及其神经保护作用
大脑是哺乳动物的高代谢器官，仅占体重的2%，却消耗约20%的静息代谢能量。在进食状态下，大脑以葡萄糖为主要能量来源，碳水化合物通过刺激GLP-1分泌，增强胰岛素释放与葡萄糖利用，并优化神经元糖代谢及认知功能。然而，在禁食后，代谢切换至脂肪酸及其衍生的酮体（如βHB）。βHB通过MCT转运至大脑，进入TCA循环，为神经元提供高效能量，同时作为信号分子激活CREB等转录因子，增强线粒体功能和抗应激能力。在神经退行性疾病中，葡萄糖代谢障碍常引发能量危机，酮体作为替代能源，可缓解线粒体功能障碍并改善代谢紊乱。IF通过降低胰岛素水平、增强胰岛素敏感性，进一步促进神经元葡萄糖利用，从而改善神经退行性疾病相关代谢失调（图2）。
图2. IF的代谢适应与脑能量转换机制
三、IF诱导神经保护信号通路激活的机制
IF通过调控神经营养因子、线粒体功能和自噬，展现显著的神经保护作用（图3）。在神经营养因子层面，IF上调脑源性神经营养因子（BDNF）和成纤维细胞生长因子2（FGF2）的表达，激活CREB等信号通路，促进线粒体功能、抗氧化酶表达、DNA修复及突触可塑性，同时增强神经元代谢稳态和神经发生。IF诱导的βHB通过抑制HDAC进一步上调BDNF表达并增强神经适应性。在线粒体功能方面，IF通过调节NAD+/NADH比率激活SIRT3，维持线粒体稳态，抑制NLRP3炎症小体活化，减少神经炎症及细胞凋亡，并通过去乙酰化环孢霉素D（CycD）保护线粒体完整性。IF上调PGC-1α和线粒体解耦蛋白（UCP2）表达，促进线粒体生物生成，增强突触可塑性和认知能力。此外，IF通过抑制mTOR和激活AMPK显著增强自噬能力，促进ULK1复合物的磷酸化以加速自噬小体形成，清除Aβ和tau等异常蛋白，从而减轻神经退行性疾病病理损害。
图3. IF的适应性反应及其代谢水平关键分子机制
四、IF调控缓解神经炎症的机制
IF通过中枢和系统性机制调控神经炎症，在神经退行性疾病中发挥保护作用（图4）。在中枢神经系统，小胶质细胞和星形胶质细胞是关键的神经免疫细胞，小胶质细胞可分化为促炎性M1表型和抗炎性M2表型。IF通过调节能量代谢促进小胶质细胞向M2表型转化，并通过βHB激活Hcar2受体及抑制HDAC活性，降低促炎因子表达，增强抗炎基因活性，缓解神经炎症。在系统层面，肠道菌群失调通过“肠-脑轴”与神经炎症密切相关。IF通过调节肠道菌群组成，增加抗炎菌株的丰度，促进短链脂肪酸生成，降低肠道通透性及促炎性内毒素水平，从而减轻系统性炎症及其诱导的中枢系统神经炎症。
图4. IF调控神经炎症的中枢与系统机制
五、总结与展望
本研究系统揭示了IF在改善脑能量代谢障碍、缓解氧化应激和神经炎症等方面的多维分子机制，并进一步明确其通过调控神经营养因子、线粒体功能、自噬及肠-脑轴发挥神经保护作用。这些发现为神经退行性疾病的防治提供了重要理论基础，同时也深化了对IF在神经保护机制中的作用的科学认知，为精准医学背景下的个性化干预方案开发奠定了理论框架。未来需结合遗传背景、性别差异及疾病进程等因素，优化IF的个性化应用策略，并进一步探索其与其他治疗手段的协同效果。此外，大规模、长期随机对照研究对于全面评估IF的长期安全性和临床有效性至关重要。本工作为IF作为神经退行性疾病和衰老相关慢性病干预工具的科学应用提供了坚实支持，并为实现健康老龄化提出了新的思路。
本文的第一作者是附属省立医院研究生吕仁君。山东第一医科大学附属省立医院殷青青教授、山东第一医科大学脑科学与类脑研究院与北京大学第六医院陆林教授、山东第一医科大学脑科学与类脑研究院张宗勇教授为本文的通讯作者。
